George je 1989. godine pred oltar odveo glumicu Taliju Balsam te je u braku s njom proveo tri godine. Vezu su započeli brzo nakon što je George prekinuo s kolegicom Kelly Preston, a vjenčali su se u Las Vegasu. Bili su par kratko još 1984. godine, a kada su se ponovno sreli, nisu duljili previše te su brzo stali pred oltar. Talia je u to vrijeme imala 30, a George 28 godina.
"Imao sam 28 godina, a u Kentuckyju kada si toliko star, moraš pred oltar. Znaš točno već i kako bi brak morao izgledati. Ipak, naš brak nije bio ni blizu toga. Trebali smo raditi na braku, a meni se to nije dalo te sam otišao. Možda sam bio i prestrašen, a možda nisam bio spreman vjenčati se. Za sve sam ja bio kriv", priznao je Clooney kasnije.
Nakon razvoda isticao je kako se nikada više neće vjenčati, no onda se ipak predomislio kada je upoznao Amal.
"George je i dalje šarmantan, dobro ga znam. Vjerojatno nisam bila za brak u to vrijeme i dosta je stvari pošlo krivo", komentirala je njegova prva supruga Talia u jednom on intervjua.
Talia je od 1998. godine u sretnom braku s glumcem Johnom Slatteryjem, s kojim ima sina Harryja.